По механизму действия гуанетидин является симпатолитиком, вызывающим истощение запасов норадреналина в окончаниях адренергических нервов, в результате чего ослабляется или прекращается нервная передача (симпатаплегия, или «фармакологическая симпатэктомия»).
Механизм действия гуанетидина связан с особенностью. истощению запасов норадреналина предшествует выброс норадреналина из нервных окончаний в синаптическую щель, в результате чего возникает кратковременный (обычно после внутривенного введения), но иногда достаточно выраженный симпатостимулирующий эффект, сопровождающийся резким повышением артериальное давление, проявляется. При обычной дозировке не происходит повышения АД, что, вероятно, объясняется сочетанием других антигипертензивных механизмов гуанетидина при медленном всасывании препарата в кровь.
Было показано, что гуанетидин транспортируется через мембрану симпатического нерва и включается в везикулы (волдыри), в которых хранится норадреналин, выталкивая его из хранилища и вызывая истощение его запасов. Транспорт гуанетидина в симпатические нервные окончания (нейрональное поглощение гуанетидина) подобен транспорту местных анестетиков, и это поглощение гуанетидина в нервные окончания также ингибируется кокаином, трициклическими антидепрессантами (имипрамином, амитриптилином), фенотиазинами, эфедрином и другими препаратами. симпатостимулирующие амины, а за счет тирамина и амфетамина амфетамин вызывают высвобождение гуанетидина из пузырьков нервных окончаний.
Важно отметить, что гуанетидин вызывает повышение чувствительности к гипертензивным эффектам экзогенных симпатомиметических аминов за счет ингибирования их захвата нейронами и сбалансированной десенсибилизации рецепторов эффекторных клеток к катехоламинам (при длительном применении гуанетидина), аналогично тому, что происходит во время операции. во время симпатэктомии. Наряду с этим гуанетидин способен непосредственно воздействовать на гладкую мускулатуру и миокард.
У резерпинированных животных нормальный положительный инотропный эффект гуанетидина искажается и становится отрицательным. Некоторое количество гуанетидина в нервно-мышечных синапсах
подобно миорелаксантам (d-тубокурарин) действует как постсинаптический блокатор, что объясняет мышечную слабость у больных, получающих гуанетидин.
Антигипертензивное действие гуанетидина частично связано с блокадой вегетативных узлов и стимуляцией β-адренорецепторов периферических артерий (Д.А. Харкевич, 1981), а также со снижением сердечного выброса и расслаблением емкостных сосудов вследствие сердечной недостаточности, но ACE в этом случае не меняется. При длительном применении гуанетидина сердечный выброс может вернуться к исходному уровню за счет накопления Na+ и воды в организме и увеличения объема циркулирующей крови. В этом случае антигипертензивный эффект гуанетидина ослабевает, хотя резистентность к нему может повышаться и за счет истощения запасов норадреналина, а при повышенной резистентности к гуанетидину диуретики могут восстанавливать его эффекты.
Следует отметить, что под влиянием гуанетидина снижается кровоток в брюшной артерии и почках, в отличие от кровотока в сердце, головном мозге и скелетных мышцах. Его способность вызывать накопление воды и Na+ в организме при длительном введении гуанетидина можно объяснить снижением кровотока в почках.
Фармакокинетика. Биодоступность гуанетидина характеризуется нестабильностью (3-50% от введенной дозы). Всасывается в кровь из желудочно-кишечного тракта относительно хорошо в зависимости от условий, но в этом случае могут быть значительные колебания (от 50 до 80% ввезенного количества). Выводится из организма медленно, в основном с мочой, через 72 ч после приема внутрь 30% дозы выводится почками, 72% — при внутривенном введении.
Накопление гуанетидина в нервных окончаниях и его поглощение другими структурами является длительным процессом и продолжается в течение всего периода его полувыведения (5 дней). Так, при ежедневном приеме гуанетидина фармакологическая симпатэктомия развивается постепенно в течение примерно 1-2 нед, причем начальный гипотензивный эффект наблюдается только в утренние часы, когда больной находится в вертикальном положении. Симпатолитический эффект сохраняется в течение относительно длительного времени (1-2 нед) после прекращения его введения в организм.
Суточные дозы гуанетидина, необходимые для значительного снижения артериального давления, строго индивидуализированы. Основными продуктами метаболизма гуанетидина в организме являются 2-(6-карбоксигексиламино)
этилгуанетидин и гуанетидин-О-оксид, причем оба обладают антигипертензивной активностью, хотя и в 30 раз меньшей, чем гуанетидин.
Побочные эффекты. Основным и часто тяжелым побочным эффектом является постуральный коллапс из-за снижения венозного давления и уменьшения венозного кровотока.Симптоматические постуральные и гипотензивные реакции на физическую нагрузку наблюдаются при ежедневном введении доз более 25-50 мг гуанетидина. При применении малых доз постуральная гипотензия не сильно выражена.
Усиленное снижение артериальной гипертензии гуанетидином (например, после однократного введения большой дозы или при быстром увеличении дозы) может привести к опасному снижению притока крови к сердцу и мозгу и даже способствовать развитию ишемического инсульта головного мозга. Следовательно, гуанетидин связан с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярным склерозом. следует назначать пациентам с осторожностью.
Фармакологическая блокада симпатической нервной передачи, сопровождающаяся подавлением барорецепторной реактивности и накоплением крови в венозном русле в положении стоя, является основным механизмом развития сопутствующей постуральной гипотензии, которая может быть вызвана гуанетидином.
Возможный вертикальный коллапс при приеме этого препарата может быть не только неправильным режимом дозирования, но и результатом резкой смены температуры, физической нагрузки, интерференции действия гуанетидина алкогольными напитками. Вызванная гуанетидином постуральная гипотензия более выражена утром, когда пациент переходит в вертикальное положение. Развитию постуральной гипотензии предшествует резкое падение АД в утренние часы в первые дни приема гуанетидина.
Гуанетидин снижает запасы катехоламинов в миокарде и уменьшает сократительную способность миокарда. Связанная со снижением сердечного выброса и развитием сердечной недостаточности сердечная недостаточность может развиться или усугубиться у больных со сниженным функциональным резервом миокарда.
У 25-26% больных гуанетидин может вызвать сексуальную дисфункцию (эякуляторную дисфункцию без потери потенции) (M.N.G. Dukes, 1983). Другие побочные эффекты, вызванные гуанетидином, включают: в связи с усилением перистальтики кишечника, диареей (угнетением симпатической активности), иногда светобоязнью, спазмом аккомодации, болями в околоушной слюнной железе, головокружением, тошнотой, рвотой.
При длительном применении гуанетидин вызывает накопление N+ и воды в организме, способствуя усугублению сердечной недостаточности и снижая антигипертензивный эффект. Этот побочный эффект можно предотвратить и устранить с помощью салуретиков.
Применение гуанетидина в ряде случаев угрожает жизни больного.
1. В условиях индуцированной гуанетидином симпатической фармакологической денервации равномерно повышается чувствительность соответствующих адренорецепторов к адреностимуляторам (норадреналин, мезатон и др.) прямого действия, за счет чего симпатостимуляторы могут резко повышать АД у больных, получающих гуанетидин . Назначение гуанетидина также опасно для больных феохромоцитомой, поскольку при этом заболевании происходит выброс катехоламинов из надпочечников, что под влиянием гуанетидина (повышение чувствительности адренорецепторов) может привести к развитию гипертонического криза.
Вследствие истощения запасов катехоламинов в окончаниях адренергических нервов у больных, длительно получающих гуанетидин, снижается чувствительность к непрямым адреностимуляторам (метараминол и др.). В случаях, когда необходимо назначать этим больным адреностимуляторы непрямого действия (например, при резком падении АД), они малоэффективны.
2. Антигипертензивный эффект гуанетидина ослабляется у больных, получающих одновременно гуанетидин и эоциклические антидепрессанты. Имипрамин, амитриптилин и другие ациклические антидепрессанты блокируют поступление гуанетидина в окончания надпочечников, что приводит к резкому повышению артериального давления.
Неверная интерпретация такого увеличения способствует неоправданному увеличению дозировки гуанетидина. В этих условиях выбранная доза гуанетина становится слишком большой при отмене трициклических антидепрессантов, что проявляется развитием глубокой гипотензии или сибтососудистого коллапса.
Противопоказания к назначению гуанетидина. Гуанетидин противопоказан при инфаркте миокарда, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, острых нарушениях мозгового кровообращения, артериальной гипотензии, почечной недостаточности, феохромоцитоме.
Пациенты, получающие ингибиторы МАО, должны сделать двухнедельный перерыв в приеме ингибиторов МАО перед приемом гуанетидина.
Режим дозирования гуанетидина при гипертонической болезни и критерии оценки степени его эффективности. Гуанетидин эффективен при различных формах гипертонической болезни, в том числе при высоких и персистирующих формах артериальной гипертензии. Поскольку гипотензивное действие гуанетидина обусловлено несколькими механизмами (снижение сердечного выброса, сердцебиение, расслабление емкостных сосудов), его целесообразнее применять при тех клинически патогенных формах гипертонической болезни, которые сопровождаются повышением сердечного выброса.
Гуанетидин назначают для приема внутрь, но он всасывается медленно, а гипотензивный эффект развивается не ранее чем через 2-3 дня, достигая максимума на 7-8-й день лечения и сохраняясь в течение 4-14 дней после прекращения применения.
Оценку степени эффективности гуанетидина можно проводить по следующим показателям: 1. Снижение частоты сердечных сокращений, 2. Снижение сердечного выброса, 3. Стойкое снижение артериального давления.
Эффект гуанетидина особенно ярко проявляется при нахождении больного в вертикальном положении, поэтому измерять АД следует не только в положении лежа, но и в положении стоя, а дозу гуанетидина можно увеличивать только в случае недостаточный гипотензивный эффект, который определяется в вертикальном положении больного.
Необходимо измерять артериальное давление в разное время суток, обычно на 4-7-й день приема гуанетидина.
Лечение ганетидином следует начинать с малых доз или 0,01-0,01
0,0125 г (10-12,5 мг), затем ее постепенно увеличивают (каждую неделю на 10-12,5 мг) до 0,05-0,075 г (50-75 мг, или 2-3 приема). Лишь в крайне тяжелых случаях суточную дозировку увеличивают до 60 мг.
Учитывая высокую продолжительность действия гуанетидина, суточная доза препарата должна составлять один прием (утром). При достижении лечебной эффективности выбирают консервативное индивидуальное косметическое средство, предназначенное для домашнего применения.
Больным пожилого и старческого возраста гуанетидин назначают в значительно меньших дозах (начальная суточная доза не должна превышать 6,25 мг, т.е. 1/4 таблетки, затем дозу постепенно увеличивают на 6,25 мг каждую неделю до 25-50 мг в сутки), поскольку у них высока вероятность развития тяжелой ортостатической гипотензии.
