Антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента основан на снижении образования АИ в АII. Однако механизм воздействия этих веществ более сложен. их антигипертензивный эффект не коррелирует с уровнем активности ангиотензинпревращающего фермента в крови.
Поскольку в инактивации брадикинина одновременно участвует ангиотензинпревращающий фермент, полагают, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента также снижают инактивацию брадикинина. Если принять во внимание, что брадикинин, образующийся из кининогена с калликреином или калидин с аминопептидазой, оказывает прямое или опосредованное (путем усиления синтеза простагландина Е2) сосудорасширяющее действие, то можно сделать вывод, что антигипертензивное действие ангиотензинпревращающих ферментов обусловлено АII (является сильным сосудосуживающим средством), уменьшая образование и предотвращая инактивацию брадикинина (сосудорасширяющее средство).
Следует отметить, что синтез ангиотензина II в организме должен осуществляться без участия ангиотензинпревращающего фермента. В частности, ангиотензин I превращается в ангиотензин II в сердце, легких и почечных артериях человека под влиянием катепсина, пептидилдипептидазы эндотелиальных клеток, почечной карбоксипептидазы и других ферментов, среди которых химаза человека синтезируется в тучных, эндотелиальных и мезенхимальных клетки занимают особое место. :
Химаза человека отвечает за синтез тканевого ангиотензина II, который, в отличие от циркулирующего ангиотензина II, в основном участвует в процессах ремоделирования (ремоделирования) сосудов и миокарда (избыточный рост, гиперплазия, фиброз и др.); и возможно, что ингибиторы химазы могут стать новым классом препаратов, способствующих гипертрофии миокарда и даже регрессии кардиомиофиброза (Arakawa, 1996).
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента не ингибируют активность химазы, поэтому они не способны полностью ингибировать синтез ангиотензина II, поэтому кривая их дозозависимого антигипертензивного действия плоская, в то время как антагонисты ангиотензина, т. е. блокаторы его рецепторов, способны полностью ингибировать устраняют эффекты ангиотензина II вне зависимости от того, с помощью какого фермента он был синтезирован.
Блокада ангиотензинпревращающего фермента, приводящая к снижению концентрации ангиотензина II в крови.
по механизму обратной связи приводит к стимуляции выведения ренина из почек и повышению его активности в плазме крови.
Наряду со снижением уровня ангиотензина II под влиянием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента происходит снижение продукции альдостерона, поэтому при снижении АД происходит усиление натрийуреза и предотвращение накопления натрия в организме.
В то же время при длительном применении этих препаратов примерно через 2-3 недели после начала лечения отмечается постепенное восстановление исходных уровней АII и альдостерона, вплоть до повышения их уровня в плазме крови ( «исчезновение эффекта») (Б. Питт, 1995): Это явление объясняется тем, что в условиях угнетения синтеза АII по основному пути, в котором существенную роль играет АПФ, по механизму обратной связи сбалансированно активируются другие пути синтеза АII, в том числе и в тканях. уровне, при АИ-АII Основную роль в механизмах превращения в АПФ играют бимаза (протеиназа), G-катепсин, тонин, пептидилдипептидаза эндотелиальных клеток и почечная карбоксипептидаза. Эти ферменты на локальном (тканевом) уровне участвуют в синтезе около 90 % тканевого АII, и только 10 % его синтезируется при участии АПФ. Следовательно, ингибиторы АПФ не способны максимально снизить эффект АII, но добиться этого можно за счет блокады рецепторов АII.
В механизмах антигипертензивного действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, помимо индуцированного ими снижения уровня ангиотензина II и альдостерона в крови, не менее важное значение имеют и другие эффекты.
1. Уменьшение распада сосудорасширяющего пептида брадикинина (деактивация брадикинина осуществляется при участии АПФ). Брадикинин стимулирует высвобождение оксида азота (NO) и простациклина в эндотелии сосудов, вызывая расслабление гладкой мускулатуры сосудов.
2. Частичное подавление синтеза тканевого ангиотензина II, что способствует регрессу гипертрофии сердца и сосудов.
3. специфическое расширение эфферентных артериол в почечных клубочках, в связи с чем под влиянием накопленных кининов стимулируется натрийурез,
4. Стимуляция синтеза простагландинов типа Е и простациклина I2 в сосудистых тканях,
5. Снижение синтеза эндотелина-1, обладающего выраженным сосудосуживающим действием.
Все эти механизмы поддерживаются
Гемодинамические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
Антигипертензивные, антиишемические и кардиопротекторные свойства ингибиторов АПФ подтверждены результатами длительных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований (ТОМГС, 1993 и др.).
Ингибиторы АПФ, как правило, хорошо переносятся пациентами, при этом белые мужчины, длительно лечащиеся, лучше реагируют на введение этих препаратов, в отличие от белых женщин, китайцев и чернокожих.
В отличие от многих антигипертензивных препаратов ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента не ухудшают показатели липидного профиля крови, даже повышают содержание ингибиторов АПФ в сыворотке крови. Эти препараты не изменяют концентрацию калия в крови у больных с нарушением функции почек, но способствуют развитию гиперкалиемии при их назначении больным, страдающим тяжелой почечной недостаточностью, или при их сочетании с препаратами калия или калийсберегающими диуретиками. .
Действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на почки проявляется уменьшением белизны при заболеваниях почек (нефропатии) и предотвращением прогрессирования снижения скорости спиральной фильтрации при снижении почечного кровотока, за счет чего их можно назначать при одностороннем стенозе почечной артерии и диабетической нефропатии.
Блокаторы АПФ противопоказаны при выраженных облитерациях артерий почек и нижних конечностей.
атеросклерозе, рассеянном склерозе коронарных и сонных артерий, почечной недостаточности, хроническом активном гепатите и циррозе печени, а также при гиперкалиемии и беременности.
С момента открытия ангиотензинпревращающего фермента (кининазы II) и обнаружения ингибиторов этого фермента в яде некоторых змей (Bothrops jararaca) было разработано множество соединений, обладающих способностью ингибировать активность АПФ. Среди этих соединений широко применялись в медицине тепротид, каптоприл, эналаприла малеат, периндоприл, рамиприл, фозиноприл, лизиноприл, моксиприл и др. в
