Когда О. Леви доказал (1921), что после раздражения симпатического нерва сердца в этом месте выделяется вещество, ускоряющее деятельность сердца, началось изучение химического строения и распределения этого вещества. В результате экспериментов предположили о существовании в симпатических синапсах медиаторов двух типов: норадреналина и адреналина. Норадреналин отличается от адреналина отсутствием метильного радикала в боковой цепи. Отсюда и его краткое название Азот одного радикала — НОР, взятого у немцев. Норадреналин является медиатором постузловых симпатических отделов сосудов сердца, печени, селезенки. Его содержание составляет около 10 процентов от общего количества катехоламинов в зонах симпатической иннервации. Особенно богаты им органы, содержащие хромаффинную ткань.
В мозговом веществе надпочечников, клетки которого сходны с постузловым симпатическим нейроном, содержание норадреналина составляет около 20%, остальное — адреналин. Наряду с этими двумя в тканях присутствует и третий природный катехоламин — дофамин. Соотношение адреналина, норадреналина и дофамина зависит от типа и роста животного. Симпатические синапсы образуются не только среди многих концевых ветвей симпатических нервов, как во всех других нервных волокнах, но и среди иннервируемых тканей, прилежащих к оболочке многих расширений (карикозов) концевых отделов симпатических волокон. Расширения также содержат синаптические пузырьки, заполненные медиаторами, но менее плотно, чем в периферических ветвях. Вещества, воспроизводящие эффекты, возникающие при раздражении постузловых симпатических нейронов, называются симпатостимуляторами. Напротив, вещества, препятствующие этим эффектам, называются симпатоантагонистами.
Норадреналин или адреналин, попадая на постсинаптическую мембрану, они взаимодействуют с ее особыми химическими компонентами — адренорецепторами. С адренорецепторами может взаимодействовать не только медиатор, но и лекарственные вещества аналогичной природы, которые называются адреностимуляторами, а также вещества природы дигидроэрготамина, дигидроэрготоксина, пропранолола, блокирующие адренорецепторы. На основании двух точных фармакологических критериев были выделены альфа- и бета-адренорецепторы, которые просто называются альфа- и бета-рецепторами. Эти критерии следующие: 1) относительная эффективность эффектов одинаковых или эквимолярных доз катехоламинов (обычно адреналина, норадреналина и изопротеренола в воспроизведении альфа- и бета-адренергических эффектов) и 2) эффективность симпатоблокаторов при отсутствии этих двух эффектов. эффект считается альфа-адренергическим. если он соответствует следующим критериям:
- Если эффект катехоламинов при воспроизведении этого эффекта гасится в следующем порядке: норадреналин — адреналин — изопротеренол (НА > А > I),
- При этом этот эффект избирательно блокируется низкими концентрациями альфа-адреноблокаторов.
Бета-адренергический эффект характеризуется следующими особенностями с фармакологической точки зрения:
- Эффективность эквимолярных доз изопротеренола, адреналина и норадреналина снижается в следующем порядке: I > A > NA. Таким образом, синаптический катехоламин изопротеренол проявляет более выраженный бета-адренергический эффект, чем природные катехоламины.
- Он блокируется уникальными бета-адреноблокаторами производного изопротеренола дихлоризопротанола.
Оба типа адреноблокаторов присутствуют в большинстве висцеральных органов, реагирующих на катехоламины, и их стимулирующие эффекты, как правило, противоположны друг другу. Например, в гладких мышцах артерий скелетных мышц имеются как альфа-, так и бета-адренорецепторы. Стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к сужению артериол, а стимуляция бета-адренорецепторов — к их дилатации. В кишечнике также есть два типа адренорецепторов, но стимуляция обоих вызывает угнетение активности гладкой мускулатуры. В других висцеральных органах имеется только один тип адренорецепторов. В сердце и бронхах нет альфа-адренорецепторов, а здесь норадреналин и адреналин связываются только с бета-адренорецепторами, что приводит к усилению сердечных сокращений и расширению бронхов.
Учитывая, что норадреналин вызывает более сильную стимуляцию бета-адренорецепторов сердечной мышцы и слабую реакцию бета-адренорецепторов сосудов, бронхов и гладкой мускулатуры трахеи, первые называют бета-1-адренорецепторами, вторые — называются бета-2-адренорецепторами. Стимуляция бета-1-адренорецепторов миокарда обеспечивает активацию его основных физиологических свойств (автономии, возбудимости, проводимости, сократимости).
Стимуляция бета-2-адренорецепторов, расположенных в гладкой мускулатуре артерий скелетных мышц, коронарных артерий, бронхов, матки, мочевого пузыря, вызывает тормозящий эффект, который проявляется расслаблением гладкой мускулатуры. Несмотря на то, что в этом случае имеет место гиперполяризация постсинаптической мембраны, однако АГСП не выявляется, что связано с медленным течением процесса гиперполяризации и крайне низким пределом колебаний. Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к активации вторичной медиаторной системы, то есть циклической 3′,5′-аденозинмонофосфатазы (АЭФ к аденилатциклазе-АМФ).
Синтез норадреналина из аминокислоты тирозина протекает с помощью трех ферментов: тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы и дофаминбетагидроксилазы. Оно происходит во всех частях постузлового нейрона, т. е. в его теле, аксоне, расширениях и синаптических окончаниях периферических ветвей. Однако примерно 1% норадреналина высвобождается из тела нейрона через аксоплазматический поток, а основная часть медиатора синтезируется в периферической части аксона и запасается в гранулах синаптических пузырьков. Норадреналин в гранулах находится в двух пулах (запасных формах) — стабильном или хранимом (85—90 процентов) и нестабильном, т. е. готовом к передаче импульса в синаптической щели. Норадреналин нестабильного пула при необходимости медленно пополняется из стабильного пула. Пополнение запасов норадреналина, помимо синтеза, также происходит за счет захвата медиатора из синаптической щели пресинаптической мембраной (до 50 процентов от количества, высвободившегося в синаптической щели), после чего часть захваченного медиатора поступает в везикулы, а остальное расщепляется ферментом моноаминоксидазой (МАО). Выделение медиатора в синаптическую щель происходит дозировано (квантами), под влиянием импульса и в этом случае количество квантов пропорционально частоте импульсов. Процесс высвобождения происходит с помощью экзоцитоза и зависит от Са.
Высвобождение норадреналина в синаптическую щель регулируется несколькими специфическими механизмами.
- В синаптической щели норадреналин связывается с пресинаптической мембраной альфа-2-адренорецепторов, что играет роль отрицательной обратной связи и подавляет высвобождение медиатора.
- Путем связывания норадреналина с пресинаптическими бета-адренорецепторами, что действует как петля положительной обратной связи и усиливает высвобождение медиатора. Если доля высвобождаемого норадреналина невелика, медиатор взаимодействует с бета-адренорецепторами пресинаптической мембраны, что увеличивает его высвобождение, а при высоких концентрациях медиатор связывается с альфа-2-адренорецепторами пресинаптической мембраны. мембраны, которая подавляет его дальнейшее высвобождение.
- Образование и высвобождение эффекторными клетками синаптической щели простагландинов группы Е, подавляющих высвобождение медиатора через пресинаптическую мембрану.
- Адекватно действуя от холинергического синапса, расположенного вблизи адренергического синапса, к синаптической щели, ацетилхолин, связываясь с М-холинорецепторами пресинаптической мембраны, вызывает давление на высвобождение норадреналина.
Судьба медиатора, выбрасываемого в синаптическую щель, зависит от 4 процессов:
- от связывания с рецепторами пре- и постсинаптических мембран,
- ретроградное поглощение пресинаптической мембраной,
- В результате деградации катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) в рецепторах постсинаптической мембраны
- Проникновение из синаптической щели в кровяное русло, откуда норадреналин активно поглощается клетками различных тканей.
Норадреналин, проникая к постсинаптической мембране, связывается с расположенными на ней альфа-1 и бета-адренорецепторами, создавая медиаторно-рецепторный комплекс. Активация альфа-1-адренорецепторов медиатором приводит к деполяризации и генерации более крутого, меньшей амплитуды и более продолжительного ДГСП, чем ДГСП нервных клеток и потенциал концевой пластинки скелетных мышц (ТПП). Стимуляция альфа-адренорецепторов в клеточной мембране также вызывает метаболический сдвиг с образованием особых молекул, называемых вторичными медиаторами медиаторного действия. Вторичными медиаторами стимуляции альфа-адренорецепторов являются инозитол-3-фосфат и ионизированный кальций.
