Самопереносимость и аутоиммунитет. Функция иммунной системы заключается в защите организма от инородных тел. Он не атакует собственные ткани. Это избирательное отсутствие реакции на себя называется иммунологической толерантностью. Однако при нарушении этой функции иммунная система вырабатывает ответ против самой себя, который называется аутоиммунитетом. Аутоиммунитет — это тип расстройства иммунной системы, при котором иммунная система не может различать собственные и чужие белки, поэтому она также может реагировать на собственные белки.
Ранее считалось, что толерантность к себе является результатом клональной делеции аутореактивных В- и Т-лимфоцитов во время развития и созревания. Эта точка зрения сейчас не принимается. И наоборот, считается, что все нормальные здоровые люди имеют аутореактивные зрелые циркулирующие лимфоциты. Однако это не приводит к аутоиммунитету, поскольку их активность регулируется клональной анергией или клональной супрессией. Нарушение этой клональной анергии приводит к развитию аутоиммунитета.
Аутоиммунитет и повреждение тканей. Аутоиммунные реакции обычно персистентны, длительны и вызывают долговременное повреждение тканей, предположительно потому, что аутоантигены, вызывающие иммунный ответ, могут быть удалены из организма только после разрушения клеток, которые их производят. Аутоиммунная реакция может вызвать серьезное повреждение клеток, органов или тканей, которое иногда может привести к летальному исходу. Аутоиммунные реакции приводят к группе заболеваний, называемых аутоиммунными заболеваниями. Это длительные и изнурительные болезни. Механизмы повреждения тканей при аутоиммунных заболеваниях такие же, как при протективном иммунитете и аллергии, за исключением IgE-опосредованных реакций. Таким образом, повреждение тканей или клеток может быть вызвано как аутоантителами, так и Т-лимфоцитами. У людей аутоиммунитет обычно начинается спонтанно. Это означает, что мы не знаем, какие события вызывают иммунную реакцию на себя. Таким образом, аутоиммунные заболевания, как правило, имеют неизвестное происхождение, но известно, что для их проявления и тяжести важны следующие факторы:
— наследственная предрасположенность,
-гормональные факторы,
— экологические триггеры,
— инфекция
— наркотики или яды,
— диета.
Инфекция
Существует четкая связь между наличием инфекции и началом аутоиммунитета, указывающая на то, что микробы играют решающую роль в этом процессе. Аутоиммунное заболевание у экспериментальных животных можно получить, смешивая ткани с сильнодействующими адъювантами, содержащими микробы, и вводя их генетически идентичному животному.
Наследственная предрасположенность
Роль наследственных факторов показана на ряде инбредных животных с высокой частотой некоторых аутоиммунных заболеваний. В инбредной линии мышей NOD (диабет без ожирения) и линии крыс ВВ почти у всех животных к 6-месячному возрасту развивается аутоиммунное воспаление и разрушение островков поджелудочной железы и диабет. У всех мышей NZB (черных новозеландцев) в конечном итоге развивается аутоиммунная гемолитическая анемия, и у большинства гибридов (BW), полученных путем скрещивания мышей NZB с другими мышами, NZW (белыми новозеландцами), развивается синдром, сходный с CPA.
HLA и аутоиммунитет
Генетическая основа этих заболеваний связана со специфическими HLA у человека. Некоторые гаплотипы HLA чаще встречаются у людей с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, чем у здоровых людей. Многие аутоиммунные заболевания связаны с HLA-генами. Ассоциация с MHC-генотипом оценивается путем сравнения частоты встречи разных аллелей у пациентов с нормальной популяцией, например, сахарный диабет явно чаще встречается у людей с HLA-DR3 или DR4 и максимально при экспрессии обоих генов. Аутоиммунные заболевания в основном связаны с аллелями MHC II, но в некоторых случаях было обнаружено сцепление с генами MHC класса I. В дополнение к этим четким положительным ассоциациям были также обнаружены некоторые отрицательные ассоциации с другими аллелями. День: Инсулинозависимый сахарный диабет не возникает у лиц с гаплотипом HLA-DR5. Сегодня природа HLA-сцепления выявляется быстрее, так как используется более точный и быстрый метод – полимеразная цепная реакция. День: существует сильная связь между DQβ и инсулинозависимым сахарным диабетом. Нормальная последовательность DQβ имеет аспарагиновую кислоту в положении 57, тогда как у диабетиков она заменена валином, серином или аланином.
Однако сам по себе MHC-генотип не может предсказать, разовьется ли у данного человека аутоиммунное заболевание. Значение этих корреляций неясно, но весьма вероятно, что они отражают решающую роль в процессе презентации антигена Т-лимфоциту. Например, считается, что положительно связанная молекула MHC II более эффективно связывает и представляет специфический собственный белок для Th-клеток. И наоборот, отрицательно связанный аллель MHC (такой как HLA-DR5 при диабете) может иметь последовательность, сходную с определенным пептидом, вызывая тем самым толерантность к нему и предотвращая аутоиммунный ответ.
Гормональные факторы
Еще одним очень важным дополнительным фактором предрасположенности к заболеванию является гормональный фон пациента. Многие аутоиммунные заболевания имеют выраженные гендерные различия. Эта разница является наибольшей для начала заболевания в период полового созревания, потому что именно тогда уровни этих гормонов самые высокие. При этом аутоиммунные заболевания, чаще встречающиеся у женщин, показывают рост заболеваемости в активном репродуктивном возрасте, когда в организме женщины наблюдается максимальная продукция эстрогенов и прогестерона. Аутоиммунные заболевания опосредованы стойким адаптивным иммунным ответом на аутоантигены. Каждое аутоиммунное заболевание имеет характерный патогенез, который включает один или несколько из 4 механизмов повреждения тканей. Специфический антиген или антигены, против которых направлено аутоиммунное заболевание, и механизм повреждения ткани, несущей антиген, определяют патофизиологию заболевания. Аутоиммунные заболевания можно разделить на органоспецифические и полиорганные системные заболевания. При органоспецифических заболеваниях поражается одна ткань или орган, при системных заболеваниях поражаются многие органы.
Иммунопатология
Чтобы заболевание считалось аутоиммунным, необходимо показать, что повреждение ткани вызвано иммунной реакцией на собственный антиген. Аутоиммунные заболевания вызываются аутоантителами или аутоиммунными Т-лимфоцитами.
Механизм, посредством которого аутоантитела: IgM или IgG, вызывающие повреждение тканей, различаются. Аутоантитела могут напрямую взаимодействовать со специфическими тканями, вызывая воспаление и повреждение тканей. Пример: при синдроме Гудпасчера вырабатываются аутоантитела к коллагену базальной мембраны, которые связываются с базальной мембраной почечных канальцев и легочных альвеол, вызывая быстро прогрессирующее смертельное заболевание. При аутоиммунной гемолитической анемии вырабатываются аутоантитела к собственным антигенам эритроцитов, что приводит к их разрушению, поскольку эритроциты, окруженные антителами, расщепляются комплементом или удаляются макрофагами, несущими Fc-рецепторы. Накопление комплемента на клеточной поверхности также способствует быстрой элиминации клетки макрофагами, поскольку они также имеют рецепторы для комплемента.
Аутоантитела могут связываться с поверхностными рецепторами и напрямую нарушать их активность. День: причиной злокачественной миастении является образование аутоантител против а-субъединицы ацетилхолинового рецептора, участвующего в нервно-мышечной передаче. эти антитела связываются с рецептором, не активируя его, и вызывают его деградацию. По мере того, как количество рецепторов на мышце уменьшается, мышца слабее реагирует на ацетилхолин, вырабатываемый двигательными нейронами. У пациентов с миастенией развивается прогрессирующая слабость, и они умирают от аутоиммунного заболевания. При заболеваниях, при которых антитела вырабатываются против клеточных рецепторов, эти антитела могут действовать как агонисты, которые стимулируют, или как антагонисты, которые подавляют рецептор. Различные антитела к рецептору инсулина могут либо стимулировать, либо подавлять его эффекты. Это реакция гиперчувствительности II типа. Другой путь — хроническое образование иммунных комплексов, ведущих к активации комплемента и активации макрофагов и нейтрофилов, которые продуцируют протеолитические ферменты и вызывают повреждение тканей при системных аутоиммунных заболеваниях. Этот механизм называется гиперчувствительностью III типа. Как иммунные комплексы могут стать вредными и вызвать повреждение тканей.
Факторы, влияющие на патогенность иммунных комплексов
— Количество антител: в норме иммунные комплексы эффективно выводятся из организма клетками, несущими рецепторы комплемента и Fc-рецепторы, и мало повреждают ткани. Однако при введении больших количеств антигена образуется большое количество небольших иммунных комплексов, которые ускользают от этого механизма. При некоторых аутоиммунных заболеваниях, а также при хронических инфекциях иммунные комплексы длительное время остаются в организме и могут вызывать тяжелые поражения тканей. При системной красной волчанке источник антигена является внутренним, поэтому постоянно продуцируется большое количество малых иммунных комплексов, которые откладываются на стенках мелких сосудов в почках, головном мозге, суставах и других тканях, что приводит к связыванию комплемента и активации фагоцитов. Воспаление стенки сосудов разных органов вызывает различные повреждения и даже может привести к смерти больного.
— размер иммунных комплексов
— природа антитела
— класс антител
— способность связывать комплемент
— способность комплемента больного разрешать комплексы. Комплексы часто откладываются в почках, коже, суставах и нервной системе.
Не все аутоиммунные заболевания опосредованы антителами. Иногда в процесс вовлекаются аутореактивные Т-клетки. Кроме того, эти клетки, по-видимому, необходимы для поддержания всех ответов аутоантител. День: пациент с миастенией имеет аутореактивные клетки Th CD4+, которые продуцируют IL-4, сигнализируя В-клеткам о выработке аутоантител. Имеются данные о том, что воспалительные CD4+-клетки и аутоиммунные CD8+ Т-клетки играют важную роль в патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета. Инсулинпродуцирующие β-клетки поджелудочной железы избирательно разрушаются специфическими Т-клетками, которыми в основном являются CD8+ клетки, а рецидив заболевания можно предотвратить циклоспорином-А, подавляющим активацию этих клеток.
Ревматоидный артрит представляет собой сложное аутоиммунное заболевание. Он опосредуется продукцией воспалительных CD4+-клеток, специфичных к суставным антигенам; это приводит к выработке лимфокинов, что вызывает локальное воспаление внутри сустава с отеком, накоплением полиморфноядерных клеток и макрофагов, разрушением суставного хряща и, в конечном итоге, разрушением сустава. Аутоантитела, часто анти-IgG-антитела класса IgM и IgG, называемые ревматоидным фактором, также участвуют в патогенезе ревматоидного артрита.
Механизмы аутоиммунитета
-Th1-клетки и продуцируемые ими цитокины (ИЛ-2, ФНО-а, ИФН-g) способствуют развитию аутоиммунитета. С другой стороны, Th2-клетки и IL-4 защищают от атаки аутоиммунитета.
— Определенные молекулярные особенности TCR и MHC, участвующие в распознавании и представлении антител, лежат в основе аутоиммунитета. Пример: высокая экспрессия определенных v-доменов TCR связана с повышенным риском развития миастении и рассеянного склероза.
Конечно, существует тесная связь между определенными аллелями MHC-II и заболеванием.
Возможные механизмы развития аутоиммунитета
1. секвестрированные антигены
2. молекулярная мимикрия
3. Неподходящее выражение MHCII
4. Поликлональная активация В-клеток
1. Секвестрированные антигены
— Известно, что некоторые ткани человеческого организма (гонады, глаза, головной мозг, щитовидная железа) отделены от кровообращения и поэтому их антигены не вступают в контакт с Т-лимфоцитами при развитии иммунной системы.
— Когда этот гистогематический барьер повреждается и антигены попадают в кровь, то они распознаются иммунокомпетентными клетками как чужеродные и против них формируется аутоиммунный ответ. День: Повреждение глаза и высвобождение антигенов хрусталика приводит к выработке антител. Высвобождение основного белка миелина может вызвать рассеянный склероз.
2. Молекулярная мимикрия
— Ряд вирусов и бактерий имеют антигенные детерминанты, идентичные или очень похожие на нормальные клеточные компоненты нашего организма. Например, антитела к стрептококковому антигену также перекрестно реагируют с некоторыми миокардиальными антигенами, вызывая ревматическую лихорадку и повреждение миокарда и сердечных связок.
-Самоантигены напоминают чужеродные антигены некоторого бактериального и вирусного происхождения, поэтому вырабатываемые антитела приводят к аутоиммунитету.
3. Несоответствующая экспрессия молекул MHC
В норме антигенпрезентирующие клетки экспрессируют молекулы МНС класса II. Во многих случаях они экспрессируются неантигенпрезентирующими клетками, что приводит к сенсибилизации Th-клеток к собственным клеткам. Это приводит к аутоиммунитету. Например, здоровые β-клетки поджелудочной железы не имеют на своей поверхности белков МНС класса II, но имеют очень низкий уровень молекул МНС класса I. Однако у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом β-клетки экспрессируют молекулы MHC класса I и MHC класса II в больших количествах. Экспрессия MHC класса II на неантигенпрезентирующих клетках стимулируется IFN-g. Считается, что повреждение органа или вирусная инфекция вызывают воспалительный процесс и повышают уровень IFN-γ. Он также стимулирует экспрессию молекул MHC класса II на неантигенпрезентирующих клетках, что приводит к активации несоответствующих Th-клеток против различных аутоантигенов. В дополнение к IFN-γ, IL-1 и TNF-α непосредственно подавляют выработку инсулина в β-клетках.
4. Поликлональная активация В-клеток
— Поликлональные активаторы В-клеток стимулируют их к аутоантигенам, вызывая аутоиммунную реакцию.
— Поликлональными возбудителями могут быть некоторые вирусы: цитомегаловирус, вирус Эбштейна-Барр, а также многие грамотрицательные бактерии.
5. Хроническая вирусная инфекция
Когда мыши заражаются некоторыми вирусами при рождении (например, вирусом лимфоцитарного хориоменингита), они становятся пожизненными носителями этой инфекции, вырабатывая антитела, образуя комплекс с вирусом, не нейтрализуя инфекционную способность вируса. Абсорбция вирусных антигенов на эритроцитах или других клетках имитирует аутоантигены, их сочетание с противовирусными антителами вызывает хронические заболевания, такие как гемолитическая анемия. Так, некоторые аутоиммунные заболевания являются вторичными по отношению к вирусной инфекции и формируются в результате хронической вирусной инфекции, не распознаваемой организмом.
Лечение осенней болезни
Основой лечения аутоиммунных заболеваний является подавление иммунного ответа для облегчения симптомов. Это делается несколькими способами
— Использование иммуносупрессивных препаратов. хотя кортикостероиды, азатиоприн, циклофосфамид и другие препараты используются для подавления пролиферации лимфоцитов и иммунного ответа, их применение нежелательно. Они вызывают полное подавление иммунного ответа и подвергают пациента большему риску. Используются относительно более селективные препараты циклоспорин А и ФК506.
— Тимэктомия. у пациентов с миастенией часто наблюдается гиперплазия тимуса, а иногда даже тимома. В таких случаях удаление железы повышает вероятность ремиссии.
— Плазмаферез. В ходе этой операции из организма удаляют плазму, содержащую антитела, а элементы крови возвращают в организм после заполнения соответствующей средой. Это приводит к кратковременному облегчению симптомов. Используется для лечения болезни Грейвса, миастении и системной красной волчанки.
— Лечение антицитокинами. Известно, что IL-1, IL-6 и TNF-α играют важную роль в инициации воспаления.
Естественно, подавление этих цитокинов является одним из наиболее полезных методов подавления воспаления.
Действие цитокинов можно подавить следующим образом:
1. нейтрализация цитокинов с помощью растворимого рецептора или моноклонального антитела,
2. захват рецептора,
3. стимуляция противовоспалительного пути с помощью иммунорегуляторных цитокинов.
1. Нейтрализация цитокинов.
1а. с помощью растворимого рецептора. л:Физиологическая роль толл-рецепторов заключается в нейтрализации многих цитокинов, например, TNF-α связывается со своими рецепторами, присутствующими на поверхности многих клеток, включая моноциты, макрофаги, Т-клетки, синовиальные фибробласты, остеобласты и эндотелиальные клетки. Различают 2 типа TNF-рецепторов: p55 и p75. Рецептор р75 играет непосредственную стимулирующую роль в пролиферации Т-клеток и подавлении воспаления, опосредованного ФНО-а, в то время как р55 играет решающую роль в защите организма и воспалительной реакции. Растворимые формы обоих являются частью петли обратной связи, которая регулирует воспалительную активность TNF. Оба типа присутствуют в жидкостях организма. Относительный избыток TNF-a по отношению к его растворимым рецепторам продлевает воспаление. Лечение рекомбинантными растворимыми рецепторами подавляет воспаление. Но поскольку эти рецепторы имеют короткий период полужизни в сыворотке, они должны быть конъюгированы с Fc-фрагментом IgG человека. Другой вариант заключается в полимеризации рецептора полиэтиленгликолем.
Сейчас этанерцепт используется в клинике. Это слияние двух белков. это два рекомбинантных р75-рецептора, слитых с Fc-фрагментом IgG1. Димерная структура этого препарата делает его в 1000 раз более эффективным, чем мономерная структура. Особенно эффективен при лечении ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита.
1б. моноклональные антитела к цитокинам. Другой способ обезвреживания цитокинов — использование антител против них. Используют химерные и гуманизированные моноклональные антитела. они менее иммуногенны и более удобны в применении.
Инфликсимаб представляет собой химерное антитело IgG1 к фактору некроза опухоли. Он особенно эффективен при лечении ревматоидного артрита и псориаза.
2. Рецепторный антагонизм. Связывание рецептора цитокина можно осуществить с помощью природного антагониста или моноклонального антитела к рецептору, которые могут подавлять эффект цитокина. Или: Рекомбинантный антагонист рецептора интерлейкина-1 представляет собой блокатор рецептора цитокина. Он умеренно облегчал состояние больных ревматоидным артритом в клинических испытаниях. Было показано, что лечение антицитокинами замедляет прогрессирование заболевания. В настоящее время рекомбинантный антагонист интерлейкина-1 проходит испытания в сочетании с метотрексатом. Недостатком является короткий период полувыведения из плазмы (шесть часов), что создает необходимость частого введения в больших дозах в течение суток для поддержания терапевтического эффекта.
3. Активация противовоспалительного пути. иммунорегуляторные цитокины, такие как ИЛ-10 и ИЛ-4, могут подавлять воспаление. Цитокины — низкомолекулярные белки, гликопротеины с короткой продолжительностью жизни. Следовательно, поддержание стабильных концентраций этих цитокинов в плазме может быть трудным и дорогим. Клинические испытания при ревматоидном артрите были разочаровывающими; возможно, что недостаточная эффективность связана с коротким сроком службы.
Макролактамы. Это новый класс препаратов, называемых топическими иммуномодуляторами. В эту группу входят следующие препараты: Такролимус /Протопик/ и Пимекролимус /Элидел/.
1. Такролимус – первый представитель этого класса. Это макролид, продуцируемый грибком Streptomyces tsukabensis. Такролимус подавляет созревание и активацию Т-клеток и подавляет активацию нескольких генов цитокинов путем связывания с цитозольными белками, называемыми макрофилинами. Этот комплекс секвестрирует кальциневрин, подавляет транскрипцию ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов, предотвращая продукцию ИЛ-2, 4, 5, уровень рецепторов ИЛ-8 на кератиноцитах. В настоящее время препарат применяют для лечения различных дерматозов, в частности для лечения атопического дерматита и некоторых аутоиммунных заболеваний: псориаза, метеоризма, кожной красной волчанки, дерматомиозита, витилиго.
2. Пимекролимус – полусинтетический продукт аскомицина. Он также взаимодействует с макрофилином-12 и подавляет стимуляцию Т-клеток антигенпрезентирующими клетками путем подавления продукции цитокинов IL-2 и IFN-g Th1-клетками и цитокинов IL-4.10 Th2-клетками. Он также подавляет высвобождение тучными клетками гексозаминидазы, триптазы, гистамина. В клинических испытаниях есть данные, что пимекролимус эффективен при лечении атопического дерматита и псориаза.
Внутривенные иммуноглобулины. В последние годы эти препараты (ИГВВ) находят широкое применение в клинической иммунологии. Они используются либо в качестве заместительной терапии при первичных и вторичных иммунодефицитах, либо в качестве иммуномодуляторов при аутоиммунных заболеваниях.
1. Заместительное лечение. эффективность была продемонстрирована в следующих случаях
-врожденная агамма- и гипогаммаглобулинемия,
— неклассифицированный вариабельный иммунодефицит,
-тяжелый комбинированный иммунодефицит,
— синдром Вискотта-Олдрича,
— вторичная гипогаммаглобулинемия у больных хроническим лимфолейкозом
и у пациентов с миеломой, которые имеют рецидивирующие инфекции.
Дозировка для детей 10 г, для взрослых 20-30 г каждые 3-4 недели. ВИЧ и другие иммунодефициты Т-клеток не являются показанием для лечения IGIV.
2. Иммунорегуляторное лечение. В ряде контролируемых исследований было показано, что IGIV эффективен при лечении следующих аутоиммунных заболеваний:
— аутоиммунная тромбоцитопения,
— синдром Кавасаки,
— миастения,
— синдром Гийена-Барре /острый идиопатический полиневрит/,
— рассеянный склероз,
— мультифокальная моторная невропатия,
— аутоиммунная невропатия,
— гемофилия /антитела к фактору FVIII/,
— хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия,
— стероидозависимая астма,
— системная красная волчанка,
— ревматоидный артрит,
— Болезнь религии,
-язвенный колит,
— аутоиммунный тиреоидит,
— васкулит,
-миозит,
— ювенильный сахарный диабет,
— гемолитико-куремический синдром.
Механизм действия инъекционных иммуноглобулинов при лечении аутоиммунных заболеваний до конца не известен. Одна из гипотез состоит в том, что они подавляют выработку аутоантител по механизму обратной связи. Согласно другой гипотезе, антиидиотипические антитела, присутствующие в IGIV, связываются с антиген-распознающим BCR и рецептором Fc-фрагмента на В-лимфоцитах, что приводит к подавлению функций этих клеток. Противопоказаниями являются повышенная чувствительность к гомологичным Ig, особенно выработка антител против IgA у пациентов с селективным дефицитом IgA. Поэтому уровень IgA и IgM в современной композиции ИГВВ не должен превышать 100 мг/мл.
IGIV являются лекарственными формами— сандоглобулин /IgG-95%/, цитотек, интраглобин F, пентаглобин N, иммуноглобулин человека для внутривенного введения, иммуноглобулин человека антистафилококковый, g-глобулин нормальный, комплексные соединения иммуноглобулинов. Новые подходы. Они находятся на стадии тестирования и еще не используются в клинике.
1. МНС — молекула пептидного питания. когда известна последовательность аутоантигена, можно получить синтетический пептид, отличающийся только одной или двумя аминокислотами, и связать его с соответствующими молекулами MHC.
2. Моноклональные антитела. Моноклональные антитела против CD4 приводят к разрешению лимфоцитарной инфильтрации и исчезновению симптомов диабета, но, поскольку они нацелены на все Th-клетки, возникает тяжелая иммуносупрессия.
